Ubaldo Pieralisi fa l'esportatore di marmi e frequenta corsi di contabilità commerciale in un istituto di Roma. Agli inizi degli anni Cinquanta chiama la famiglia a raccolta. Ed è nella capitale che la figlia Virna, bionda, bellissima, dall'aspetto fragile e vulnerabile, "incontra" il cinema. Nella persona del cantante Giacomo Rondinella che frequenta casa Pieralisi e decide di presentare la solare Virna al produttore napoletano Antonio Ferrigno.
Il debutto arriva nel 1953. La giovane attrice in due anni interpreta una mezza dozzina di film partenopei, da E Napoli canta, a Desiderio 'e sole, da Piccola santa a Luna nuova. Nel 1955 le sue quotazioni lievitano grazie ad un remake del celebre Ore nove: lezioni di chimica (1941).
Poi la prima buona occasione: La donna del giorno, diretta dal giovanissimo Francesco Maselli. La sua bellezza si adatta ai film in costume. E i produttori la chiamano proprio per quel suo fascino elegante. Lavora anche con Totò in Sua eccellenza si fermò a mangiare (1961) di Mattoli.
Giorgio Strehler la chiama a far parte del Piccolo Teatro di Milano per affidarle la parte di Lucille Dermoulins in uno spettacolo di grande successo, I giacobini di Federico Zardi. A teatro lavora anche con Michelangelo Antonioni e Luigi Squarzina, mentre la sua immagine cinematografica va al di là dei confini nazionali: nel Tulipano nero (1963), di Christian Jacque, è con Alain Delon. In Come uccidere vostra moglie (1965) di Richard Quine, con Jack Lemmon; in Assault On a Queen (1965), con Frank Sinatra; in Due assi nella Manica (1966), con Tony Curtis. Si tratta, comunque, di un'esperienza limitata, tesa a sfruttare esclusivamente le sue doti di bionda platinata.
Se il cinema non le dà grandi soddisfazioni è la televisione che le offre ottimi ruoli in sceneggiati come Orgoglio e pregiudizio, diretto da Daniele D'Anza, nel 1958 è interprete delle commedie Formiche, diretta da Vaccari, e Leocadia, per la regia di Mario Ferrero.
Fanno poi seguito la tragedia I masnadieri (1959), gli sceneggiati Ottocento (1960) e Il caso Maurizius e il dramma Come le foglie. E soprattutto - lanciata anche da uno spot pubblicitario della Chlorodont che esalta il suo sorriso luminoso e il cui slogan Con quella bocca può dire ciò che vuole diventato leggendario - tante produzioni cinematografiche: Le Bambole (1964) di Dino Risi, con Nino Manfredi; La donna del lago (1965) di Luigi Bazzoni; Oggi, domani e dopodomani (1965) di Eduardo De Filippo, e Casanova '70 (1965) di Mario Monicelli, entrambi con Marcello Mastroianni; Una vergogna per il principe (1965) di Pasquale Festa Campanile, con Vittorio Gassman; Signore e signori (1966) di Pietro Germi; La ragazza e il generale (1967) di Festa Campanile, con Rod Steiger; La venticinquesima ora (1967) di Henri Verneuil, con Anthony Quinn; Tenderly (1968) di Franco Brusati; Arabella (1969) di Mauro Bolognini; Il segreto di Santa Vittoria (1969) di Stanley Kramer, con Anna Magnani; Barbablù (1972) di Luciano Sacripanti, con Richard Burton.
Viene inoltre acclamata in Al di là del bene e del male (1977) di Liliana Cavani e in La cicala (1980) di Alberto Lattuada. Anche in tv ottiene ottimi consensi in ruoli di madre angosciata o premurosa: nel 1984 è diretta da Dino Risi in ...e la vita continua, nel 1985 da Alberto Lattuada in Cristoforo Colombo. Poi altri sceneggiati televisivi: Se un giorno busserai alla mia porta (1986); E non se ne vogliono andare (1988); I ragazzi di via Panisperna (1989).
Virna Lisi è l'unica attrice italiana che non è mai a disagio nell'apparire più vecchia della sua età. Esemplare il ritratto di madre e nonna ancora giovane sotto la guida di Luigi Comencini in Buon Natale, Buon Anno (1989), che le porta il Nastro d'argento. Con l'interpretazione di Caterina de' Medici nella Regina Margot (1994) di Patrice Chèreau vince il Nastro d'argento ed il premio come miglior attrice a Cannes.
Seguono per il cinema Va' dove ti porta il cuore (1995) di Cristina Comencini, per la televisione la mini serie Deserto di fuoco (1997), ed i film tv Cristallo di Rocca (1999), Balzac (1999), Le ali della vita (2000) e Un dono semplice (2000), di Maurizio Zaccaro.
