Nato a Palermo nel 1967, frequenta l'Accademia d'Arte Drammatica "Silvio D'Amico" di Roma e si diploma con un saggio su "Amleto", diretto da Orazio Costa. Dopo aver recitato in due lavori classici firmati da Giuseppe Patroni Griffi ("Margherita Gautier" e "Romeo e Giulietta") ed essersi fatto notare in un "Aspettando Godot" messo in scena da Federico Tiezzi, comincia una carriera intensa e brillante. Nel giro di pochi anni, è diretto da registi quali Carlo Quartucci ("Ager Sanguinis"), Elio De Capitani ("La sposa di Messina"), Roberto Guicciardini ("La morte di Empedocle", "La figlia dell'aria", "Il figlio di Pulcinella") e da Carlo Cecchi, in due straordinari allestimenti di "Amleto" e del "Sogno di una notte d'estate". Malgrado questi risultati egli non pensa al cinema, per il quale non si ritiene adatto. Il caso, tuttavia, lavora per lui: dopo una lunga serie di provini per trovare l'interprete di Peppino Impastato, il coraggioso attivista antimafia ucciso da Cosa Nostra nel 1978, Luigi Maria Burruano - già scelto per vestire i panni del padre affiliato all' onorata società, cosa che farà con maestria - consiglia a Marco Tullio Giordana di incontrare pure suo nipote, valente giovane attore di teatro. Favorevolmente impressionato, il regista gli affida la parte e vede la propria fiducia ben compensata: se "I cento passi" è un successo di pubblico e di critica, parte del merito è sicuramente del bravissimo Lo Cascio, che si guadagna alla sua prima apparizione sul grande schermo un David di Donatello. E se il successivo "Luce dei miei occhi" (2001) di Giuseppe Piccioni si rivela irrisolto e pretenzioso, nondimeno la sua prova è ancora una volta eccellente e gli fa ottenere la Coppa Volpi alla Mostra di Venezia. Successivamente, egli conferma le proprie qualità ne "Il più bel giorno della mia vita" (2002) di Cristina Comencini, dove traccia con finezza il ritratto di un avvocato omosessuale, e nella saga de "La meglio gioventù" (2003) di Marco Tullio Giordana, in cui è uno dei due fratelli protagonisti: e convince, pure, nei panni del tormentato poliziotto al centro del bel giallo di Eros Puglielli "Occhi di cristallo" (2004).
