Nato a Londra da genitori italiani nel 1959, studia piano, composizione e direzione d'orchestra negli Stati Uniti e il suo lavoro come pianista e assistente direttore lo proietta in breve tempo sulla scena internazionale. Nel 1987 Pappano debutta come direttore d'opera con La Bohème alla Norske Opera di Oslo, dove viene nominato Direttore Musicale nel 1990. A soli 32 anni è nominato Direttore Musicale del Théâtre Royal de la Monnaie di Bruxelles, dove, oltre a dirigere numerose produzioni d'opera, continua la sua attività di pianista accompagnando molti cantanti in varie serie di recitals.
Nel 1993 Pappano è protagonista di uno straordinario debutto alla Staatsoper di Vienna, quando, sostituendo all'ultimo minuto Cristoph von Dohnànyi in una nuova produzione del Siegfried di Wagner, ottiene unanimi consensi. Debutta inoltre al Metropolitan di New York nel 1997 e al Bayreuth Festival nel 1999.
Pappano ha diretto molte tra le maggiori orchestre del mondo, tra cui Boston Symphony, Chicago Symphony, Cleveland Orchestra, Los Angeles Philharmonic, New York Philharmonic, Berliner Philharmoniker, Concertgebouw, Bayerische Rundfunk, London Symphony, Orchestre de Paris e Munich Philharmonic. Nel 1997 è stato inoltre nominato Direttore Ospite Principale della Israel Philharmonic Orchestra.
Nel settembre 2002 diventa Music Director del Covent Garden di Londra e dal 1° ottobre 2005 è Direttore Musicale dell'Accademia Nazionale di Santa Cecilia.
Antonio Pappano registra in esclusiva per la EMI Classics: ha inciso, tra l'altro, La Bohème, il Don Carlos, La Rondine, il Trittico pucciniano, il Werther, Manon e Il trovatore. Ha inoltre registrato Wintermärchen con la DG e The Turn of the Screw con Accord. Con l'Orchestra del Covent Garden ha inciso, fra l'altro, Wagner con Placido Domingo, Strauss con Natalie Dessay, Tosca e Tristano e Isotta. Numerosi i riconoscimenti ottenuti dalle sue incisioni: due Gramophone Awards, due Diapason d'or, il Deutsche Schallplattenpreis e molti altri premi della critica internazionale. Nel 2000 è stato eletto "Artista dell'anno" dalla rivista Gramophone e, nel 2005, è stato nominato "Direttore dell'anno" dalla Royal Philharmonic Society.
Antonio Pappano ha ricevuto recentemente il Premio "Abbiati" della Critica Musicale Italiana per alcune produzioni realizzate all'Accademia Nazionale di Santa Cecilia.